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探秘腹黑！

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作       者：成想瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍，曹友钰，刘彤

作家单元：河北医科大学第四病院功能科（成想瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍）；咸阳市第一东说念主民病院机灵心电中心（曹友钰）；天津医科大学第二病院腹黑科（刘彤）

通讯作家：刘彤，E-mail：liutongdoc@126.com

基金名目：河北省医学计议课题（20230905）

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选录

现在肿瘤治疗除旧例的化疗外，还包括生物靶向治疗、内分泌治疗及免疫查验点阻拦剂治疗等。陪同肿瘤治疗出现的心血管不良事件引人注目，其中QT间期延长是与好多肿瘤治疗药物关联的心室复极特殊表象，可能会诱发顶端扭转型室性心动过速。现在已知的可影响QT间期的身分包括药物、心率、电解质杂沓等。本文联接国表里新近计议进展，对肿瘤治疗患者QT间期的测量、影响身分，QTc关联不良事件分级，可致QT间期延长的抗肿瘤药物及援助治疗药物，肿瘤治疗患者QT间期的监测与经管战略进行综述。

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重要词

肿瘤；化疗药物；心电图；QT间期

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援用阵势

成想瑶， 耿旭红， 潘烁， 等. 肿瘤治疗患者的QT间期监测及临床风险评估[J].实精心电学杂志， 2024， 33(1): 8-13，18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.

CHENG Siyao， GENG Xuhong， PAN Shuo，et al.QT interval monitoring and clinical risk assessment in patients with cancer therapy[J]. J Pract Electocardiol，  2024， 33(1): 8-13，18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.

心电图QT间期代表了心室除极与复极的时程，由于实测的QT间期易受心率的影响，故临床常袭取校正的QT间期（corrected QT interval，QTc）。当QTc延万古，心室复极储备裁减，复极闹翻度增大，易激勉顶端扭转型室性心动过速（torsade de pointes， TdP）。QT间期延长的原因可分为遗传性及得到性：遗传性QT间期延长为先天性离子通说念疾病，多见于儿童及青少年；得到性QT间期延长的影响身分较多，包括药物、电解质杂沓及自由的心室率等。本文联接国表里现存计议进展，就肿瘤治疗关联的心电图QT间期的测量、影响身分、QT间期延长过程分级、关联药物及监测治疗进行综述。

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QT间期的测量与校正

1.1  QT间期的测量

      QT间期的测量限制是从QRS波的发轫到T波止境。由于QT间期延长与潜在致死性室性心律失常密切关联推特 文爱，好意思国食物药品监督经管局（FDA）于2005年10月发布了QT间期延长临床计议的想象、扩充、分析和评释关联指南。测量QT间期的重要在于：① QRS波肇始的识别；② 导联的采选；③ 对性别、QRS波握续时刻及心率的影响进行校正。有计议觉得，QT间期应在Ⅱ和V5导联上测量。现在，新一代数字心电图机已粗拙诓骗于临床，数字心电图机对QRS波及QT间期的测量袭取时刻对皆和叠加，能更准确地评估QRS波群的肇始及T波的实现，基本处治了导联的采选问题，但关于QT间期延长的患者须进行东说念主工考据和复核。

      当T波和U波重迭时建议东说念主工测量QT间期，T波的实现点为T波降支的延长线与TP段的交点。若出现振幅显然偏大的U波，应测量QTU间期。

      商酌到室内不容时的QRS波握续时刻较长，建议袭取JT间期评估心室的复极时刻。由于心率对QT间期的影响较大，临床袭取校正的JT间期即JTc，一般JTc≤0.39 s。

1.2  QT间期的心率校正及公式采选 

      现在，粗拙用于临床的QTc校正公式为Bazett公式，即实测的QT间期/RR，常用QTcB暗示。国内巨额心电图机的自动敷陈软件默许使用该公式，当心室率为60次/min时，实测的QT间期=QTcB。然则，Bazett公式已被说明高估了心率加速时的QTc。

      RICHARDSON等对Bazett和Fridericia及Framingham公式进行了比拟，发现诓骗Bazett公式狡计所得的QTc关联不良事件通用术语圭臬（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分级高于其他公式。关于肿瘤患者，保举使用Fridericia公式(QTcF=QT/3RR)，已说明其在高心率和低心率下较其他公式迂回更小。

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QT间期的影响身分 

      2022年ESC发布的关联指南提议QT间期的延长与强大身分关联，这些身分可分为两大类：可改造身分和不成改造身分。可改造身分包括抗心律失常药物（Ⅰ、 Ⅲ类抗心律失常药物）、抗生素、抗真菌药、抗抑郁药、利尿剂、阿片类药物、止吐剂、抗组胺药等的使用，以及窦性心动过缓、电解质杂沓（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。不成改造身分包括急性心肌缺血、年事＞65岁、基线QT间期延长、暴毙眷属史、先天性遗传性长QT空洞征（long QT syndrome， LQTS）、女性、肝肾功能受损、昏厥或药物携带TdP的个东说念主史、存在心血管疾病（冠心病、心力空泛、左心室肥厚）病史等。

虎牙露出

      肿瘤患者出现QTc延长等心律失常可归因于以下几个身分：电解质特殊、副肿瘤空洞征、肿瘤和腹黑病的重迭风险身分以及肿瘤改革诚腹黑和自主神经系统。近58%的肿瘤患者至少阐述出一种电解质或酸碱特殊，以低钙血症最常见。另外，肿瘤自身、放化疗均可增多肿瘤患者心肌缺血的风险，继而导致QT间期的延长。

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CTCAE分级

      FDA保举使用Fridericia公式对QTc延前程行行业分类，把柄QTc共分为6级。① 0级：QTc＜450 ms。② 1级：450 ms ≤QTc≤480 ms。③ 2级：481 ms≤QTc≤500 ms。④ 3级QTc≥501 ms。⑤ 4级：发生TdP。⑥ 5级：出现物化事件。

      一般东说念主群中QTc正常值的99%上限为男性450 ms和女性460 ms。当QTc男性＞470 ms而女性＞480 ms时，诊断为QT间期延长；当QTc≥500 ms时，发生TdP的风险增多2～3倍。尽管肿瘤治疗时刻QTc≥500 ms时TdP的发生率较低，但QTc延长至480 ms时需要密切监测。

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致QT间期延长的抗肿瘤药物及援助治疗药物

      多项计议标明，好多抗肿瘤药物与QT间期延长关联，这些药物多是通过影响KCNH2基因（也称为hERG基因）编码的IKr通说念功能或钠钾离子交换等方式，导致QT间期延长。

      三氧化二砷主要用于治疗复发性或难治性急性早幼粒细胞白血病，可显然缓解以致治疗90％的患者。然则各式计议标明，三氧化二砷可阻拦内质网中hERG的抒发，从而影响QTc，心室复极特殊和QT间期延长是其最常见的不良响应，有些患者以致可能出现恶性心律失常，如TdP。QT间期延长正常发生在用药领先几周，并在治疗后第8周复原正常。

      蒽环类药物常被用于治疗乳腺癌、赘瘤和儿科恶性肿瘤，其腹黑毒性可阐述为心律失常和左心室功能清贫。蒽环类药物也可导致QT间期延长，且在罢手治疗后仍可增多TdP的风险。有计议觉得蒽环类药物导致的QTc 延长与随后的左心室功能清贫之间存在密切关联，但仍需进一步计议说明。

      氟尿嘧啶可用于好多常见的恶性肿瘤(如乳腺癌和结肠癌)的治疗，其腹黑毒性可阐述为心绞痛和冠状动脉痉挛，而缺血可诱发心律失常。氟尿嘧啶可使QTc发生轻度延长，但卡培他滨四肢5-氟尿嘧啶的前体药物，现在尚未见到其激勉QTc延长相孤寒律失常的报说念。

      酪氨酸激酶阻拦剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已粗拙用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗，可通过平直阻拦磷酸肌醇3激酶或阻拦上游激酶导致QT间期延长。一项波及618例肿瘤患者、18种TKI的回来性计议表露，诓骗TKI后1/3的患者可出现QTc延长，近半数的QTc延长等第较高。在三代BCR-ABL TKI中，帕纳替尼与心力空泛和多种心律失常(包括QTc延长)关联；阿西米尼与动脉缺血事件、心力空泛、高血压和QTc延长联系。在血管内皮助长因子受体TKI中，凡德他尼和乐伐替尼与QTc延长的发生关联性最强。在表皮助长因子受体TKI中，奥希替尼的心血管毒性尤为显然。THEIN等的计议中，奥希替尼的使用与4.9%的3级或更高档别的CTCAE发生率关联，包括急性心肌梗死、射血分数裁减的心力空泛和瓣膜性腹黑病，接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者发生QT间期延长的可能性跨越2.6倍。MAIMAITITUERSUN等的计议标明，吉非替尼雷同会增多肿瘤患者QTc延长的风险，QTc延长不错瞻望个体心血管不良事件和全因物化率。

      抗微管剂紫杉醇常用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的治疗，可导致心力空泛、血压改变、心律失常等腹黑毒性响应。王蕊等计议表露，患者诓骗紫杉醇后可发生窦性心律失常、ST-T改变、QT间期延长等多种心电图特殊改变，且这些改变跟着年事增长而增多，但在用药实现后，跟着时刻推移，上述心电图改变迟缓减少。

      恩扎妥林以卵白激酶C和磷酸肌醇3激酶通路为靶点，阻拦肿瘤细胞增殖、携带肿瘤细胞凋一火，并阻拦肿瘤携带的血管生成，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶阻拦剂，已旧例用于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗。体外计议、临床前数据均标明，恩扎妥林过甚主要活性代谢物LSN326020有延长QT间期的潜在作用，而临床计议也得出了雷同的论断。

      组卵白去乙酰化酶阻拦剂正常用于治疗血液系统恶性肿瘤，举例T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。多项计议标明，该类药物与QT间期延长联系。SPENCE等开展的体内计议表露，组卵白去乙酰化酶阻拦剂携带的腹黑复极延长可能部分是由离子通说念运载和肌膜定位所需基因的转录变化介导的，在此类药物中帕比司他致QTc延长的发生率最高。

      雄激素抢劫疗法(androgen deprivation therapy，ADT)是一种独特的抗肿瘤治疗重要，其心血管不良响应可影响前线腺癌患者的预后。促性腺激素开释激素拮抗剂地加瑞克和CYP17阻拦剂阿比特龙可携带低钾血症，QT间期可延长10～20 ms，易诱发TdP。恩杂鲁胺可通过阻拦蔓延整流钾电流和永久增强晚钠电流来延长腹黑动作电位，与得到性LQTS、TdP和暴毙关联。

      卵白酶体阻拦剂是多发性骨髓瘤的圭臬治疗药物，其中卡非佐米、硼替佐米与心力空泛、心房震荡以及QT间期延长等心血办事件关联。

      用于玄色素瘤治疗的BRAF阻拦剂，可激勉包括高血压、左心室功能清贫、静脉血栓栓塞、心律失常和心电图QT间期延长等在内的心血管不良响应，其中维莫非尼、达拉非尼与QT间期延长联系。计议数据表露，维莫非尼导致的QTc延长率平均为3.2％，在QTc延长的病例中2.3％的患者QT间期>500 ms，但心律失常的发生率仅为0.06％。

      曲妥珠单抗和恩好意思曲妥珠单抗主要用于乳腺癌的治疗，两者对QTc均有显赫影响，在初次诓骗这两种药物时QTc即可显赫延长，且每个用药周期实现后QTc进一步延长，在第五周期前达到峰值，但药物的腹黑毒性作用机制尚不了了，可能与HER2信号通路、神经调遣卵白路线的特殊及线粒体功能清贫等关联。这两种药物对QTc的影响是可逆的，治疗实现后QT间期可复原到肇始水平；其可逆性机制可能与停药后HER2通路的复原联系。

      肿瘤患者经常使用的其他药物包括镇痛药、抗抑郁药、抗生素和抗真菌药等。镇痛药中的好意思沙酮已被报说念过多个QTc延长和TdP病例，建议改用低风险的阿片类药物代替；用于治疗神经性难过的三环类抗抑郁药去甲替林和阿米替林也不错延长QTc，其他可延长QTc的抗抑郁药包括采选性血清素再摄取阻拦剂西酞普兰和艾司西酞普兰；大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素以及三唑类抗真菌药存在致QTc延长的风险，氟康唑和伏立康唑具有浓度依赖性QTc延长特质。阿奇霉素雷同可导致QT间期延长，并存在增多TdP发生的风险。

      不同药物导致QTc延长的机制有所分手，心血管毒性作用亦有所不同。《2022 ESC肿瘤治疗与心血管毒性指南》把柄QTc延长过程及TdP发生风险，抵挡肿瘤药物进行了危机分层。见表1。

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肿瘤患者QT间期监测及经管战略

      抗肿瘤治疗前、中、后期均支吾QTc及致QTc延长的危机身分进行评估及监测。

      运转抗肿瘤治疗前，应汇集完竣的心血管疾病史及可贵的用药史，包括基线QTc，尽可能评估及改造关联风险身分，极端是电解质水平，可针对心血管风险进行分层，筹谋监测时刻表。此外，肿瘤患者正常接受多种药物治疗，因此查验药物之间可能存在的相互作用至关紧迫，必要时可调整药物剂量。此外，临床医师应提升对关联药物的融会水平，以明确会导致QTc延长的药物清单并制定合理的治疗决策。

      在使用可延长QTc的药物进行抗肿瘤治疗时刻，最先，应联接药物的具体剂量、使用方式按时监测心电图及电解质，并提防幸免联接诓骗其他可延长QTc的药物。在治疗时刻若出现QTc延长，可参考《2022 ESC肿瘤治疗与心血管毒性指南》保举的经管想法调整用药决策和心电监测(表2-3)。治疗时刻若患者出现关联临床症状、体征或关联所在特殊，应实时查验心电图。其次，应提升患者自身经管相识，指导患者识别头晕、昏厥前期、癫痫发作、低血压、胸痛或心悸等关联症状并实时提供关联量度建议。治疗实现后，仍应联接患者具体情况按时复查心电图。

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      如有以下情况，建议进行腹黑病专业大夫诊断：① 基线QTc特殊患者；② 接受可导致QT间期延长的药物治疗的患者、新出现腹黑症状（昏厥或昏厥前期、快速心悸或QTc延长伴新发心动过缓、高度房室不容）的患者；③ 遗传性心律失常患者。

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小结

      QT间期延长是公认的恶性室性心律失常和腹黑性暴毙发生的危机身分推特 文爱，与之关联的抗肿瘤药物不计其数。如安在保握化疗剂量强度的同期，最大戒指地裁减可能致命的腹黑事件的发生风险，对肿瘤大夫和腹黑病专业大夫来说都是共同的挑战。为幸免肿瘤患者发生QT间期延长关联的严重点律失常事件，应在对其旧例监测中缔造稳妥的QT间期阈值，并抵挡肿瘤治疗的潜在危害进行风险分层。

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